山东铂源药业股份有限公司关于FDA进口禁令和无标题函的情况说明

一、企业基本情况

山东铂源药业股份有限公司为生产原料药及中间体的药品生产企业，禹城场地为2019年开始在德州高新技术产业开发区国家级化工产业园区内新建的生产场地，地址位于山东省德州市禹城市高新技术开发区惠禹南路169号。

禹城场地生产范围包括：盐酸特比萘芬、非布司他、卡培他滨、依折麦布、苯磺顺阿曲库铵、恩格列净、利伐沙班、特比萘芬、富马酸伏诺拉生、恩扎卢胺、哌柏西利。其中，禹城场地目前生产的利伐沙班中间体出口至韩国，用于生产供应日本市场的原料药。盐酸罗哌卡因中间体和盐酸特比萘芬中间体出口至意大利，用于生产供应欧美市场的原料药。

禹城场地目前没有出售到美国市场的API产品，也没有中间体直接销售进入美国市场。

 

• • 禹城场地近两年接受官方检查信息：

检查机构	检查范围	检查时间	检查结果概况（含缺陷类型及数量）
山东省食品药品审评查验中心	非布司他、卡培他滨生产许可证增项及GMP符合性检查	2023年01月09-11日	经药品GMP符合性检查，符合《药品生产质量管理规范》（2010年版）的要求(一般缺陷：8项)
山东省药品监督管理局一分局	日常监督检查	2023年10月08日	符合要求（一般缺陷：7项）
山东省食品药品审评查验中心	依折麦布生产许可证增项及GMP符合性检查	2023年12月20-22日	经药品GMP符合性检查，符合《药品生产质量管理规范》（2010年版）的要求(一般缺陷：12项)
日本PMDA	利伐沙班中间体（2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮）	2024年5月28-31日	符合GMP要求（一般缺陷：4 项）
山东省食品药品审评查验中心	苯磺顺阿曲库铵、利伐沙班、恩格列净、盐酸特比萘芬、特比萘芬、富马酸伏诺拉生、恩扎卢胺、哌柏西利生产许可证增项	2024年06月12-13日	经药品生产许可检查，符合《药品生产质量管理规范》（2010年版）的要求(一般缺陷：10项)

二、FDA事件背景

2023 年 2 月9 日，铂源药业接到美国FDA的邮件，要求我们根据美国《联邦食品、药品和化妆品法》 (FD&C 法案) 第 704 节的规定，填写4003表（见附件1），作为检查前或替代检查使用。

2023 年 2 月 14 日和 22 日，就4003表格，铂源药业回复美国 FDA没有直接或间接向美国市场出口任何API产品。

2023 年 3 月 10 日，FDA通知铂源药业，根据FDA系统显示，有20公斤拉帕替尼和0.1公斤达沙替尼进入美国市场，并要求按照4003表要求提供相关文件。

接到FDA邮件回复后，铂源药业立即开展调查。确认这两个API产品当时处于在研阶段，未进入商业生产阶段。

序号	品种	国内注册情况	生产及销售情况
1	拉帕替尼	完成质量研究和工艺验证，计划2025年上半年国内注册申报	当时处于中试阶段，共试制了20kg，全部销售给山东辰熙医药；
2	达沙替尼	处于研发阶段	当时处于实验室阶段，共试制了0.1kg，全部销售给山东辰熙医药。

这两个产品出售给山东辰熙医药科技有限公司（以下简称山东辰熙），在与山东辰熙的合同中（见附件2）明确规定该产品仅限于科研目的使用，山东辰熙将产品转售给上海玖联生物科技有限公司，后者将产品出口至美国市场，且铂源药业从未在FDA系统里进行过产品登记。2023 年 3 月 20 日，铂源药业将该事件的调查情况连同证据一起提交给FDA。随后于2023年3月24日，铂源药业根据FDA的要求提交了4003表要求的相关文件（见附件3），并向FDA澄清拉帕替尼处于中试阶段，达沙替尼处于实验室研发阶段，因此铂源药业未能提供4003表要求的所有文件。

2023 年 4 月 20 日， FDA 发函要求铂源药业将禹城场地名下API产品撤销登记，并要求铂源药业注销禹城场地在美国FDA系统中的注册。在 2023 年 4 月 27 日至 6 月 23 日期间，铂源药业就解决产品撤销登记的问题与FDA进行了持续沟通。2023 年 6 月 23 日，FDA 确认在铂源药业的 CDER Direct 账户下未发现任何产品登记。由于产品登记不是由铂源药业进行，因此铂源药业无法主动撤销产品登记。

2024 年 2 月 27 日，FDA 发函核实禹城场地是否已经进行2024年度更新。因为铂源药业有高级中间体被纳入在美国注册的API的DMF文件，因此铂源药业向FDA确认进行了年度更新。

2024 年 7 月 16 日，铂源药业禹城生产基地收到 FDA 发出的66-40 进口禁令（见附件4）。

三、针对进口禁令采取的措施

收到进口禁令后，铂源药业第一时间委托了美国盛德律师事务所的 GMP 顾问协助解决相关问题。盛德律师事务所以铂源药业的名义向美国FDA 提交了会议申请，请求进行视频会议以解决66-40进口禁令问题。

2024 年 9 月 12 日，铂源与 FDA 合规办公室进行了视频会议。铂源在会议上再次向FDA澄清了涉及的产品（拉帕替尼和达沙替尼）均处于研发阶段，以上产品进入美国并没有获得铂源的授权，铂源并不清楚以上产品是如何进入美国市场的。FDA则进一步解释说，他们认为以上未经授权的产品不符合法规要求，他们向该工厂发出禁令，是因为他们想防止未来类似的情况继续发生。FDA同时提到，铂源于2023年提交的704 (a) 相关文件并未完成全面审查，其做出的最终决定将在全面审查文件后以书面形式通知铂源。同时，针对以上产品的注册登记，FDA合规办公室向铂源提供了FDA注册和登记办公室的联系方式。

2024 年 9 月 20 日，铂源药业在盛德的协助下，与 FDA 药品注册和登记办公室举行会议，在 FDA 的协助下，将拉帕替尼、达沙替尼原料药撤销登记。

2024 年 10 月 17 日，铂源药业收到 了FDA CDER 生产质量办公室发出的无标题函(Untitled letter，见附件5)，解释了FDA向铂源药业禹城工厂发出第 66-40 号进口警示的原因是：铂源药业未对 FD&C 法案第 704(a)(4)条的文件要求做出符合要求的回应。FDA在无标题函中认同了铂源药业为追踪未经授权的进口所做的努力，并要求铂源药业就来函中提出的3项问题进行回复，答复的截止时限2024年11月28日。

目前，按照FDA的建议，铂源药业已经聘请了来自美国盛德公司的专家作为铂源药业的GMP顾问进行指导以回复FDA的无标题函的要求。目前拉帕替尼已于2024年4月完成分析方法验证，2024年11月5日完成了工艺验证批次的生产，生产完成后进行稳定性研究。计划于2024年11月28日前提交相关文件。同时我们正在修订相关的销售制度，加强销售渠道的管理。